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硝酸酯治疗新进展

作者:医友天下 日期:2010年05月04日 来源:上海第二医科大学附属瑞金医院 浏览:

摘要:硝酸酯作为临床上最古老的心血管药物之一。从1879年首次将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作,至今已一百多年,并已广泛应用于临床。本文就硝酸酯治疗进展分下五方面阐述:一 硝酸酯对血管的作用及细胞学作用机制;二 硝酸酯临床应用及相关临床实验;三 硝酸酯类药物可能的有益作用;四 硝酸酯类药物及特点;五 硝酸酯的耐药性。

关键词:硝酸酯  治疗  新进展              
       硝酸酯作为临床上最古老的心血管药物之一,在应用了一百多年后才了解其作用机理。早在1867年英国爱丁堡的一名医生Lander Brunton在治疗上消化道出血时,发现病人在上消化道出血时心绞痛发作减轻的临床现象,而这一临床现象现在已经能用硝酸酯的作用原理很好地解释; William Murrell在1879年首次将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作 ,这一年也因此被确立为硝酸酯的首次临床应用,1999年,在德国的柏林举行“硝酸酯-120年” 大会,纪念硝酸酯的临床应用120周年。

  目前国内外仍不断有新的不同的硝酸酯剂型的研制。硝酸酯已广泛应用于临床,安全有效,因此才有如此的生命力,硝酸酯在临床的应用仍大有前途。

  一 硝酸酯对血管的作用及细胞学作用机制
  (一)血管作用:不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。
(1)小剂量:扩张容量血管(静脉),使静脉回流减少,左室舒张末压下降(LVEDP)   
(2)中等剂量:扩张传输动脉(例如:心外膜下的冠状动脉)
(3)大剂量:扩张阻力小动脉,可降低血压。虽然容量血管的明显扩张也可影响血压,但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。

  在冠状动脉造影时应用硝酸酯类药物有时未见明显的冠脉扩张。遵循伯肃叶公式:Q= πr48nL (P1-P2),Q:流量;r:管腔半径;L:管腔长度;P1-P2:管腔两侧压差,管径和血液的流量的变化并非呈简单的倍数关系,而成4次方关系;半径增加:1→2,血流量增加:1→16,血管阻力下降:1→1/16。因此,冠状动脉血管半径实际上增加的幅度虽然较小,而血流量增加的幅度却很大,如冠状动脉血管半径增加:1→1.1,血流量增加:1→1.46,血管阻力下降:1→0.73。这样小的管径增加冠状动脉造影不容易显示,而血流量增加了近50%。

  (二)细胞学作用机制
  硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合,产生EDRF(NO),激活鸟苷酸环化酶,使鸟苷酸(cGMP)生成增加,后者又促使平滑肌Ca离子内流减少,血管平滑肌松弛使血管扩张。

  二 硝酸酯临床应用及相关临床实验
  硝酸酯临床应用指征主要有以下三种(Editorials: Abrams AJC 198964:931 )
  1.心肌缺血综合症:稳定心绞痛,不稳定心绞痛,冠状动脉痉挛,无痛性心肌缺血,急性心肌梗死
  2.充血性心力衰竭:扩张血管,降低前后负荷
  3.控制血压:急症高血压,手术期高血压,老年收缩期高血压
  到目前为止没有新的临床指征增加。

  (一)心肌缺血
  1在心肌缺血治疗中的作用机制
  氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治疗包括降低氧耗量和增加氧供两个方面。降低氧耗的药物有硝酸酯类药物,β受体阻滞剂和钙拮抗剂;增加氧供的方法有冠状动脉旁路移植;溶栓治疗;扩张冠状动脉的药物(硝酸酯类药物、钙拮抗剂);冠状动脉内球囊扩张及支架术;冠状动脉内激光、旋切、旋磨治疗;主动脉内气囊反搏术可同时降低氧耗并增加氧供。

  硝酸酯治疗心肌缺血的机制:1降低氧耗量:(1)扩张静脉,前负荷下降,室壁张力减小,氧耗量下降;(2)扩张动脉,降低后负荷,氧耗量下降。2增加氧供的机制:(1)扩张冠状动脉:改善冠状动脉痉挛;扩张偏心性病变血管;开放冠状动脉侧支循环;显著降低血管阻力,增加冠状动脉血流量。(2)减少静脉回流。心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压=ADP-LVEDP,(ADP:动脉舒张压;LVEDP:左室舒张末期压力)。静脉回流减少,使LVEDP降低,因此心肌灌注压增加,心肌血流量增加。

     2硝酸酯用于心肌缺血的临床效益
  缓解心绞痛,增加运动耐量,改善心肌缺血(心电或核素的检查指标);减少急性冠脉综合征的发生。(Cir 1970,41:869 ;AJC 1979,43:265
;Cir 1977,56:205;Lancet 1988,1:1088 ;Clin Cardiol 1999,20:303)
  以上指标均为临床替代指标。临床替代指标是短期指标。观察药物的长期指标即:预后终点指标,可用以观察药物对长期预后的影响。短期指标结果有时和长期预后并不一致。

  3 相关的临床试验
  自80-90年代循证医学概念引入临床后,要求不单要看药物的短期的疗效,更重要是要观察其对长期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确,那么长期治疗结果又如何?

  评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有:
  (1)1991年的ISIS-4随机开放试验 入选58050急性心肌梗死后患者分为三组,分别使用药物:开搏通、单硝酸异山梨醇酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率;观察时间为1年。
结果未能证明单硝酸异山梨醇酯及Mg对预后有影响,为中性结果。

  (2)1992年的GISSI-3随机开放试验 入选18995名急性心肌梗死后患者分三组,分别使用药物:赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点:生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。

  以上两个试验结果发表后,临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物,短期治疗有效,长期结果并未见好处,有一段时间曾在临床上引起混乱。

  最近对这些问题有不少评论,也澄清了一些问题,Niemeyer M.G.(120 years of Nitrate Therapy,2000)和Teo K.K(AHJ 1999,138:400,Editorial)对上述试验结果发表评论,其观点总结有以下三点:

  (1)GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究,影响了对比结果(受主观因素影响)
  (2)有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂对照研究。
  服用安慰剂患者,由于目前无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作,因此后期使用了硝酸酯类药物,因此,并非真正的安慰剂对照。
  (3)观察长期预后的临床试验中,硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决。
  硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性,临床上通过改变用药时间、剂量来解决耐药性的问题。但临床试验中药物用法、剂量固定,不可以随意调整用药剂量。长期固定剂量服用硝酸酯药物,多数患者均耐药,此与实际临床应用完全不同。

  由于目前临床试验不能解决双盲,随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题,因此GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。

  (二)心力衰竭
  1.硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理
  (1)减少静脉回流,降低心脏前负荷,减轻肺淤血;
  (2)大剂量时可降低动脉阻力,增加心排量,治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量可能需要较大。

  2.临床效益(替代终点)(Cir 1991,84:2040 ;AJC 1996,77:31;AJC 1996,77:41;Cir 1994,89:1609;AJC 1998,81:57)硝酸酯可改善心衰症状,增加心肌收缩功能,提高运动耐量,改善血流动力学,减小左室容积及二尖瓣返流

  3.相关临床试验(预后终点)
  (1)1986年V-HeFT Ⅰ随机、双盲研究,入选642例,慢性心力衰竭患者,使用药物为:肼苯达嗪+二硝酸异山梨醇酯(H+I)、哌唑嗪、安慰剂,随访3年,观察预后终点:死亡率。结果,H+I与安慰剂或哌唑嗪比较,降低心衰的死亡率。
  (2)1991年的V-HeFT
Ⅱ随机、双盲研究,入选804例慢性心力衰竭患者,使用药物:依那普利,肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯(H+I),随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于H+I。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。
  在硝酸酯对慢性心力衰竭的长期治疗的研究中,做到双盲,随机和安慰剂对照。硝酸酯为慢性心力衰竭的辅助治疗,改善心脏功能;对生存期的改善,硝酸酯和肼苯达嗪联合用药比安慰剂好,但不如ACEI。

三 硝酸酯类药物可能的有益作用
      2000年Niemeyer等人总结了120年来硝酸酯类的研究结果,将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下:
  (1)扩张冠状动脉;
  (2)降低心脏前、后负荷;
  (3)使血流向心内膜的易损区重新分布;
  (4)可用于高血压危象治疗;
  (5)用于成人呼吸窘迫综合征;
  (6)改善心室重构;
  (7)抑制血小板聚集;
  (8)抑制白细胞黏附于血管内皮;
  (9)保护血管内皮防止过氧化;
  (10)抑制LDL过氧化

  四 硝酸酯类药物及特点
  硝酸酯药物主要是以下三种:硝酸甘油(NG)、二硝酸异山梨醇酯(消心痛ISDN)、5-单硝异山梨醇酯(ISMN)。亚硝酸异戊酯及戊四醇酯临床上已基本不用了。这三种硝酸酯可用于不同的给药途径,形成不同制剂,以满足终止和预防心绞痛发作的需要。通常有5种给药途径,

  (1)舌下含片(NG,ISDN):无肝首过代谢,作用快,急性期应作首选,作用时间短
  (2)口腔喷雾(NG,ISDN):同口含,由于吸收面积大,作用更快
  (3)口服 (ISDN,ISMN,NG):
  硝酸甘油:生物利用度极低,普通制剂很少用于口服。偶见缓释剂型。
  硝酸异山梨酯:生物利用度为20-30%,半衰期仅30分钟,常有峰形作用(浓度很快升高后又很快下降,头痛)。所以普通剂型如消心痛普通片效果并不理想。缓释剂国外应用较多。
        单硝酸异山梨酯:是ISDN的代谢产物,口服无首过代谢,生物利用度几乎100%,半衰期4-5小时,普通制剂Bid服药,缓释剂型Qd服药,是较理想的口服药。有3种剂型包括普通、缓释和控释剂型
  (4)静脉(NG,ISDN):无首过代谢,血药浓度迅速上升,作用恒定,易于调节
  (5)皮肤(NG,ISDN):无首过代谢,持续时间长,有油膏、贴膜、喷雾剂。

  单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂,那么是否有必要制成静脉制剂?ISMN无肝首过效应,生物利用度100%,半衰期长达4-5小时,作用时间长。ISMN无生物利用度的问题,静脉达稳态浓度时间长(24小时),常需弹丸注射,调整用药较困难;另外5-单硝口服和静脉有相同的生物利用度,静脉4mg/h要1.5-2小时才能达到有效的治疗浓度,起效落后于一次性口服10mg。由此可见单硝酸异山梨酯静脉给药价值不大,而且不如硝酸甘油和硝酸异山梨酯静脉制剂更能满足临床治疗需要。


  五 硝酸酯的耐药性
  硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象,诊断主要通过三个方面:临床症状,原有的药物剂量不足,需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果;通过运动试验评价;血液动力学指标评价(RA压,PCWP,SVR,体积描记器)。有关硝酸酯耐药性机理研究较多,目前主要有三个学说:SH基耗竭;体液内分泌如RAAS系统反向调节;NO被氧自由基灭活(其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者)。减少耐药性的产生主要有以下方法:小剂量使用,减少用药次数,避免持续使用,提供8小时无硝酸酯的空白期。对于不同制剂又有不同方法。
  口服:一日多次的药物要偏时性服用(Bid: 早晨7-8am,下午3-4pm 最后一粒不晚于6pm)或采用一日一次长效制剂;
  静脉:避免24小时持续用(危重例外);
  贴膜:贴用每天不超过16小时;口含及喷雾:可正常使用。另外有研究提出使用ACEI(含SH基的更好)、血管紧张素受体抑制剂(Cir.1995,92
I:392)、甲硫氨酸,N-乙酰半胱氨酸(供SH基治疗)、卡维地洛(抗氧化作用)可防止耐药性的产生。

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