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论现代抗高血压药物的合理应用

作者:医友天下 日期:2005年08月09日 来源:网上搜集 浏览:
       高血压病的现代治疗药物目前主要有六大类、即利尿剂、β受体阻滞剂、钙桔抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张II受体桔抗剂(ATIIRA)及a肾上腺受体阻滞剂。另外,我国也有一些复方制剂及中药制剂在使用。
  这六大类降压药物在降压效应上没有一致或可靠的证据认为有实质性的差别、但每一类药物在副作用上有重要的区别;在逆转靶器官损害上有差别;在改善生活质量上有差别;在随机、对照试验对发病率和死亡率的证据上,各类药物间也有重要的差别。较老的降压药物如利尿剂、β受体阻滞剂证明其益处的资料最多。关于钙拮抗剂及ACEI资料相对较少,而近来问世的ATRA的资料则比其他降压药物相对更少(表1)。

l 高血压选择治疗药物的建议

药物种类

适应证

禁忌证

注意、限制使用

利尿剂

心力衰竭

痛风

糖尿病

 

老年高血压

 

高脂血症

 

收缩期高血压

 

性功能活跃的年轻男

 

 

 

妊娠

β受体阻滞剂

劳力性心绞痛

哮喘及慢性阻塞性肺病

高甘油三酯血症

 

心肌梗死后

 

 

 

快速心律失常

周围血管病

胰岛素依赖性糖尿病

 

妊娠

心脏传导阻滞

运动员及体力劳动者

ACEI及ATIIRA

心力衰竭

妊娠(产前)

 

 

左室肥厚 双侧肾动脉狭窄

 

 

 

心肌梗死后

 

 

 

糖尿病伴微量蛋白尿

 

 

钙拮抗剂

心绞痛

妊娠

充血性心力衰竭、心脏传导
阻滞(维拉帕米及地尔硫卓禁用或慎用)

 

周围血管病

 

 

收缩期高血压

 

 

糖耐量降低

 

a受体阻滞剂

前列腺肥大

体位性低血压

 

 

糖耐量低

 

 


   现代药物治疗的原则:一般认为应用降压药物控制血压的原则,都应包括下列几点:①任何药物开始治疗时应用有效的最低剂量,以减少副作用,如单个药物治疗有效但血压控制不理想,只要患者耐受良好则应增加药物剂量。2、尽量应用每日1次24小时有效的长效制剂达到全天候治疗。这种制剂的优点是病人顺从性好,平稳降压、血压大幅度波动小,对减少主要的心血管危险事件及保护靶器官损害可能较短制剂好。③合理选择联用药物以达到最高的降压效应而使副作用最少,如果一个药物疗效差或能耐受,目前一般宁可加用小剂量的第2个非同类的药物,而不是增加第1个开始的药物剂量,使第1及第2个药物都在低剂量范围内,则疗效好而副作用较少。
  降压药物的选择:选择哪种降压药物作开始治疗及维持治疗要考虑每个病人个体化,因为需要长期甚至终身治疗。包括:①病人存在的心血管危险因素2、有无靶器官损害、临床心血管病、肾脏病及糖尿病等。③有无其他伴随疾病影响某种降压药物的使用。④对病人存在的其他情况,所用药物有无相互作用。5所选药物降低心血管危险的证据有多少。⑥患者长期治疗的经济承受能力。
  治疗的目际:①国际高血压最佳血压研究 (HOT试验)降低心脑血管事件最多的血压水平为将 血压降至理想水平<135/85mmHg,但终末肾损害较120/80mmHg仍高2倍,有糖尿病者降至120/80mmHg。实质都应降至120/80mmHg。2、逆转靶器官损害。③减少心血管事件及降低死亡率。④提高生活质量。
1 利尿剂
  利尿剂降压始于1948年,但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射,无法推广应用。1957年氯噻嗪问世,30多年来以双氢克尿塞为主的噻嗪类利尿剂一直是降压药物的主力军之一,不论单用或其他降压药物联合应用,都有明显的疗效。几十是来国际大规模临床试验结果,进一步确定了它在降压治疗中的地位。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压病人、以利尿剂为首选药物,直到最近美国JNC-VI次报告(1997)仍主张无合并症的高血压病人,以利尿剂及(或)β受体阻滞剂为-线药物。
1.1利尿剂单药与联合治疗
1.1.1单药治疗 按一般推荐剂量,各类降压药物的降压幅度大体相似。典型的情况是与安慰剂对照、平均收缩压及舒张压下降4%一8%。因此,若治疗前血压为160/95mmHg,则通常单药治疗降低收缩压7-13mmHg及舒张压4-8mmHg。
1.1.2联合药物治疗 现有六类降压药物,任何2种或几种联用,血压下降幅度大于任何一种药物单用。HOT试验证明联合用药十分有效。联合药物充分增加降压效应约比单药治疗大2倍,即血压160/95mmHg患者若联合用药可使血压下降12-22mmHg及舒张压下降8- 12mmHg。
1.1.3与利尿剂联用有效的药物 利尿剂+Β受体 阻滞剂、利尿剂+ACEI
1.2利尿剂的副作用
1.2.1利尿剂的"心脏毒性作用"1987年美国著名心脏专家Kaplan及Laragh认为双氢克尿塞不能 少后期心肌梗死发生率,可能有"心脏毒性"、脂质代谢紊乱等。1982年美国多项危险因子干预试验发现高血压病人有心电图异常者、用利尿后猝死增加。1988年Framingham的流行病学观察也报告认为利尿剂治疗高血压有增加猝死的危险。但Freis在评定研究多个报告数据后认为无论有无低钾,噻嗪类利尿剂不增加室性心律失常的发生率。
1.2.2低钾血症 各种利尿剂大约减少血钾0.5mm0I/L,有些病人可维持血钾在正常范围,但有10-15病人血钾可降至小于3.5mmoI/L,有些病人即使血钾正常,整个体内钾减少,也可在应激反应时钾进入细胞内发生低血钾,可增加应激反应心肌缺血导致的恶性室性心律失常。在各种利尿剂中,噻嗪类引起低血钾较明显,速尿也很明显,长效的噻嗪类 利尿剂(如氯酮)比中效的双氢克尿塞明显,双氢克尿塞引起的低钾血症与剂量相关,剂量越大,低血钾发生率越高。故应用时可加保钾利尿剂或适量补钾。
1.2.3 糖代谢 有些研究证明双氢克尿塞可使空腹血糖增加,糖耐量下降并增加高血压病人的胰岛素抵抗。
l.2.4脂代谢 大多数报告双氢克尿塞长期应用可引起脂肪代谢紊乱,主要是影响脂肪酶的活性,使血甘油三酯分解代谢减少导致血甘油三酯升高;也可引起轻度胆固醇增加。也有报告认为影响不大。
1.3利尿剂在降压治疗中的地位及用药注意事项
1.3.1 噻嗪类利尿剂治疗高血压,特别适用于轻中度高血压病人,老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。
1.3.2 根据有无伴随疾病决定是否应用双氢克尿塞,有糖耐量降低或糖尿病,一般不宜应用双氢克尿塞;伴有高尿酸血症或有痛风者也不宜应用双氢克尿塞,否则病情恶化;肾功能不全,血肌大于290mmoI/L者也不宜用。
1.3.3在高血压急症时,宜用短效利尿剂如速尿,长期高血压因往往终身治疗,大多需要长期用药常用长效利尿剂如吲哒帕胺(indapamide),低血钾副作用也明显,宜定期检查或每日补充少量钾盐。或者用双氢克尿塞一般与钙离子拮抗剂或ACEl合用,可用小量,每日6.25-12.5mg。
1.3.4剂量宜小,不宜大。因其降压效应的曲线较平坦,而其副作用与剂量相关。
1.3.5病人可不限钠,也不可高钠摄入,一般中度限钠,每天5-8g即可。
1.3.6适量补钾,每天l一3g,鼓励多吃富含钾的食物及水果,如芹菜、香蕉、桔汁等。综上所述,在高血压病长期治疗中,历经40余年的利尿剂在大量的多中心随机双盲的循证医学中,已确定其降压地位。在欧美近代高血压治疗中,仍批准作为一线用药。但治疗中,应选择合适的病人,注意可能产生的副作用。
2 β受体阻滞
  β受体阻滞剂降压安全、有效,价格便宜。单用 或联合用药均可以,可与利尿剂、钙桔抗剂联合应用,但有心力衰竭的患者则一般剂量的β受体阻滞剂应禁用,国外有报道用很小剂量对某些心力衰竭病人有效。对于有支气管肺部阻塞性疾患及周围血管病的病人,β受体阻滞剂亦应避免。
2.1β受阻滞剂的作用方式
  β受体阻滞剂治疗高血压病的作用方式仍未完全明了,Cruickshank及Prichard(1994)曾讨论其作用的可能机制,涉及中枢神经系统,抑制交感神经活性、肾素-血管紧张素系统,改变血浆容量,影响血管扩张剂前列环素,重新调整钙、心房利钠激素及压力感受器等。无内在交感神经活性(ISA)或血管扩张性质的β受体阻滞剂的降压效应是由于降低心脏排血量而不是降周围血管阻力。因为非选择β受体阻滞剂阻滞周围β2受体并升高周围血管阻力(不能对抗a受体的血管收缩作用),在降血压上较β1选择性阻滞剂的效果差。同样,具有中高度ISA的制剂如Xamoterol降低心排血量较差对降血压也较差。
2.2β受体阻滞剂的作用时程
  既往认为β受体阻滞剂生效时间较慢,需几周或几个月,但近年用24小时动态血压监测证明如口服心得安在90分钟内即有明显血压下降。大多数制剂的充分作用在1-2天之内即出现,而在停药后,大约2周血压恢复到基线水平。
2.3病人选择
  多数研究指出,血浆高肾素活性(PRA)的病人可能反映患者交感神经活性的增强应用β受体阻滞剂的效果最好。随年龄增长血浆肾素活性下降,对老年高血压患者β受体阻滞剂的效果报告不一。尽管在Coope及Warrender1986年的研究中,氨酰心安能有效降低血压,但据医学研究委员会大规模死亡率研究(1992)中利尿剂较β受体阻滞剂似乎更有效。AmabileSerradimigni(1987)在轻中度高血压的老年病人中(≥60岁)比索洛尔和硝苯吡啶对降低血压同样有效,Hoffler及Morgenstem1990年亦发现比索洛尔降低收缩压及舒张压与病人年龄无关,Bracchetti等1990年在老年病人中(>65岁)比索洛尔和卡托普利同样明显的降低血压。
2.4β受体阻滞剂降压效应的差别
  血压取决于心排血量及周围血管阻力。因此,有中高度ISA的β受体阻滞对心排量下降较小,其降血压效果亦较差。阻滞周围血管β2受体的非选择性制剂可增加周围血管阻力,因而减少其降压效。从下理论上关于降压效应,则以无ISA的高度β1选择性受体阻滞剂最有效。据Nertel等1993报道比索洛尔符合这个特点。

2.5 β受体阻滞剂单用以及和其他降压药物联用
  在控制安静情况下血压方面,β受体阻滞剂的降压效应与利尿剂、钙拮抗剂、a受体阻滞剂及ACEI同样有效,但控制运动情况下的血压,优于其他剂,据某些报道,β受阻剂与ACEI联用,其效应不很满意,可能由于这两类药物在降血压机制上有共同之处,即作用于肾素-血管紧第素系统的同一水平(CruidkshankPrichard1994),通常β受体阻滞剂与双氢砒喧类钙拮抗剂联用,可以增加降压效应而且可以减少彼此的副作用。
2.6β
受体阻滞应用中的副作用
  β受体阻滞剂的作用按发生频度可大体分为三类:
2.6.1
常见的副作用 疲劳的发生率约10%-20%,在非选择性β受体阻滞剂肌肉代谢的效应;劳动耐量在非选择性阻滞剂亦较β1选择性制剂为差。肢体寒冷的发生率为10%-20%,在寒冷季节尤其易恶化,但这种反应在有ISAβ阻滞剂中较不常见。
2.6.2
不常见的副作用 与中枢神经系统有关的副作用可能常见于通过血脑屏障的脂溶性制剂,据有报道Pindololβ阻滞剂有ISA物别容易发生激动不安。各种β受体阻滞剂都有可能在哮喘患者发生支气管痉挛,但非选择性制剂也抑制像沙丁胺醇(Salbutamol)及异丙肾上腺素的β2受体兴奋的支气管扩张作用,也可有胃肠不适、眼睛闪烁及视觉盲点等。
2.6.3
少见的副作用 相对罕见的副反应包括心力衰竭(如果左室功能差时应避免联用β受体阻滞剂)、肌肉痉挛及血浆CPK水平增高、皮疹、对蜜蜂叮咬过敏反应及青霉素反应、细微颤动等。阳痿及性功能减退亦可见于β受体阻滞剂,但不常见,较噻嗪类利剂明显少见。据报道,性功能障碍在非选择性β受体阻滞剂较选择性制剂多,而且非选择性制剂时发生阳痿,在改用β1选择性制剂后可发逆转(Cruickshank,1995.应用β受体阻滞剂也可发生停药的反跳现象,特别是缺血。在缓慢作用的长效制剂则更为罕见。因此,无ISAβ受体阻滞剂在缺血性心脏病治疗中应在1-2周内逐渐停用。在高血压病治疗中如应用受体阻剂数月后,亦应逐渐减量停用,否则也可以有反跳现象。
3
钙桔抗剂
  前几年关于钙拮抗剂的争论已经平息,其引起胃肠出血及癌的说法没有充分证据。钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中有重要地位,它包括大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点都各异的药物。
3.1
药理作用 尽管结构上有显著差异,但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道水平选择性阻滞Ca2+的内流而产生其药理作用及治疗效应。
3.1.1
对血管作用 以二氢吡啶类最明显,舒张血管平滑肌使外周阻力下降,降压作用明显。新的第二代Ca2+拮抗剂有高度血管选择性,扩张冠状动脉,并改善侧支循环。对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒张作用,对静脉作用小,一般不增加静脉容量,还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。
3.1.2
对心脏作用 非二氢毗啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。有负性肌力、负性频率和负性传导作用,对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。
3.1.3
对血流动力学作用 因所用药物不同而有差异,通常动脉压降低得益于小动脉舒张,外周阻力下降。药物扩张血管系统取决于治疗前血管床阻力,通常用药前血压越高,则降压幅度越大。
  不同钙拮抗剂降压及降低血管外周阻力的同时,对心率及心搏出量影响不同。二氢吡啶类尤其短效苯吡啶增加激活交感神经最明显。某些长效制剂及控释制剂较少反射性兴奋。非双氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。
  对区域性血流各钙拮抗剂也有差异,对冠脉均有扩张作用,缓解心绞痛,对肾脏扩张人球小动脉增加肾血流,且有排钠利尿作用;对脑血流亲脂性的二氢吡啶类药物如尼莫地平、尼卡地平在未明显降压时即可改善脑血流。
3.1.4
其他作用 还有舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集作用。
3.1.5
对代谢效应 对葡萄糖代谢无明显影响,维拉帕米抑制肝原分解,故有轻微降低血糖作用。对钾无影响,但严重高血压大剂量硝苯吡啶偶有发生低血钾,长期应用硝苯吡啶增加肾排钠,而对血脂无明显影响。
3.2
分类
  按国际药理学联合会(IUPHAR1992)分类,选择性作用于L型钙通道,其中多数药物的结合部位在分子结构的al亚单位,根据al单位上不同的结合位点分为三个亚类:1a类,二氢吡啶类,包括硝苯地乎、尼群地平、尼卡地平、尼索地平尼伐地平、,氨氯地平、非地平、拉西地平、伊拉地平等药物;Ib类,地尔硫类,包括地尔硫克伦地 平、二氯利;Ic类,苯胺类,维拉帕米、加洛帕米噻帕米IbIc类亦称非二氢吡啶类。
3.3
三类一代钙桔抗剂的临床特点
3.3.1
氢吡啶类 主要是血管扩张剂,特别是周围血管及冠状动脉,对心脏无明显作用,因周围血管扩张使交感神经反射性激活出现心动过速。最常见的副作用因血管扩张引起头痛、脸面潮红及心悸。因对肾小管作用,有排钠利尿作用,所以尽管是强力血管扩张剂但无液体贮留。踝部水肿并非体液贮留因而是局部微循环的效应。总之,二氢吡啶类用以治疗心血管病,主要是高血压病、心绞痛。不宜治疗心律失常。
3.3.2
维拉帕米 虽然也是血管扩张剂,但对房室传导、心率及(大剂量时)对心脏收缩力有抑制作用。主要副作用为头痛、脸面潮红但较氢吡啶类少见。另外,常引起便秘,因钙内流被阻滞使肠迟平滑肌高度松弛的结果。房室传导阻滞及负性肌力作用,亦为可能的副作用,特别在房室传导障碍及心力衰竭病人。维拉帕米主要用于室上性心动过速速,治疗心痛、高血压及肥厚性心肌病亦有效。不宜用于产前孕妇及新生儿。
3.3.3
尔硫卓 其药理作用与副作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间,主要用于治疗心绞痛,也有降血压作用,但不如二氢吡啶及维拉帕米广泛应用。
3.4
新一代钙桔抗剂 新的钙拮抗剂大多属于二氢吡啶类,也有少数新的维拉帕米或地尔硫制剂,如GalloPemil等。
3.4.l
作用时间 高血压长期治疗应选长效、有效制剂,如每日1次以达到24小时稳定控制血压。新的制剂或者代谢物及()排泄物等或者药物与原来药物基本相同但改变剂型如缓释、控释剂。
3.4.2
选择性 对特异的血管床一定程度的选择性到靶区域达到治疗效果而副作用较少;靶区域包括阻力血管(高血压)冠脉系统(心续痛)及肾血管系统(肾脏病;特别是肾移植),或脑血管系统(脑血管/神经系统病变)。血管敏感性,特别对于阻力血管及()冠脉对心肌收缩力影响很少或者没有。
3.4.3
新二氢吡啶类制剂 20年出现新的二氢吡啶类药如氨氯地平、非地平、尼群地平、尼卡地平、尼索地平等,同时还有缓释及控释硝苯地平、维拉帕米及地尔硫卓等。
  氨氯地--血管选择性Ca2+阻滞剂,治疗剂量对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有。吸收慢、生效慢,作用时间长,血浆半衰期35-50小时,其特点:作用时间长,每天1次用药即可控制24小时血压于正常范围。极少出现快速血管扩张后的反射性心动过速。耐受性好。生物利用度高,剂量间血浓度峰值波动少,血压波动少。长期服药者偶尔漏服大多数仍可以维持降压效应,优于其他制剂。主要用于治疗高血压,慢性稳定性心绞痛,可与p受体阻滞剂及()利尿剂合用。对心力衰竭病人降低血浆去甲肾上腺素水平,已在PRAISE试验中证明可用于非缺血性心脏病引起的心力衰竭。
  控释硝苯地平为硝苯地平的控释剂型,口服利用度55-652小时血浆浓度升高,6小时达稳态。其特点:口服降压可维持24小时,每日1次用药即可;起效快,优于氨氯地平。降压平稳,小血压波动;不容易引起反射性心动过速,长期用药不增加血浆去甲肾上腺素水平;明显改善高血患者的生活质量,主要用于治疗高血压和冠心病。 INTAC研究证实,长期用药可以显著抑制动脉粥样硬化进程,减少新生粥样硬化病灶的出现。
  非地平:对血管亦有高度选择性的钙拮抗剂对冠脉、脑血管及外周血管均有扩张作用,作用强度与硝苯吡啶相似。缓释剂型可每天服用1次,主要用于治疗轻、中度高血压,亦可用于重症高血压病。其效果己在高血压最佳治疗国际性研究HOT了试验中被证实。
  拉西地平:高度血管选择性,二氢吡啶类钙拮抗剂,特点是高脂溶性,能透过细胞膜内脂质,再缓慢释放至周围的受体群,缓慢扩张血管,温和降压,无心肌抑制作用。可使冠脉扩张作用强于周围血管,对盐敏感大鼠及病人有血管保护作用。有轻微反射性心动过速作用。
  尼群地平:血管选择性约为硝苯地平的10倍,扩张外周血管的作用较强,但对冠脉作用较弱,对窦房结及房室结传导无明显影响,半衰期较硝苯地平长,属中效药物,12次服药,降压作用温和持久,也有轻微反射性心动过速、头痛、面红及下肢水肿等不良反应。
  尼卡地平:对冠脉及外周血管都有较强的扩张作用,可使冠脉血流增加44,对心脏抑制作用较弱。 适于治疗高血压合并冠心病,口服每日3次,静脉制剂可用于术后高血压,数分钟之内即可起效。有轻度血管扩张作用。
  尼索地平:血管选择性比硝苯地平强100,扩张血管作用强4-16倍,对心脏及传导系无作用,对冠脉的扩张比外周更强,且增加侧支循环,可有效治疗慢性稳定性心绞痛及高血压。对击昏、冬眠心肌有保护作用。副作用轻微与其他二氢吡啶类相似。
  伊拉地平:血管选择性为二氢吡啶中对钙通道结合部位亲和力最强的,对钙通道亲和力强弱顺序依次为伊拉地平、尼索地平尼伐地平。降压用药每日2.5-5mg,反射性心动过速等副作用与其他二氢吡啶类相似,较轻。
  尼伐地平:该药与受体结合牢固,血浆半衰期与药物半衰期之间差距大,在血药浓度降得很低时,钙通道阻滞作用仍持续,每日1次,作用持续可达24小时。
   尼莫地平:对冠脉比对外周血管作用小,亲脂性比硝苯地平大,穿过血脑屏障选择作用强,是唯一用于脑血管/中枢系统疾病的药物,对蛛网膜下出血、改善神经损伤有益。可能用于缓解脑血管痉挛、保护脑细胞。副作用同其他二氢吡啶类药物。
  非二氢吡啶类也有缓释制剂,如缓释维拉帕米、缓释地尔硫罩,对术中高血压效果较好。 3.5钙桔抗剂在高止压病治疗中的适应证
  根据血压升高程度;靶器官损害与否;临床征象;其他危险因素。钙桔抗剂降压安全有效,其降压幅度较其他类降压药物大,不影响血糖、血脂代谢,有保护靶器官作用。二氢吡啶类副作用主要有反射性心动过速,激活交感神经,头痛、面红、外踝水肿等,但长效及控释制剂的副作用轻微。非二氢吡啶类有抑制心脏作用,可降低心率,其中维拉帕米的 负性传导作用较强。
  上海STONE试验,中国SYST-CHINA、欧洲SYST-EUROPHOTTHOMAS等试验证明,以钙桔抗剂为主长期治疗,加利尿剂、ACEI或受体阻滞剂达到最佳控制血压,可降低心脏、血管并发症和死亡率。
  这类药具有以下特点:适用于大多数类型的高血压病人;尤其适用于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病;老年高血压病;妊娠期高血压;高血压合并糖耐量异常,或与ACEI合用;高血压病合并肾脏损害。

4 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI
  ACEI能安全有效地降低血压,目前种类较多。 其降低心力衰竭患者发生率及死亡率、延缓胰岛素依赖型糖尿病患者肾损害的进展尤其有蛋白尿时特别有效。主要副作用为干咳、发生率1%30%,偶有致命性血管性水肿。
4.1
作用机制 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)在高血压发生、发展中起重要作用,其中血管紧张素II,不灭活缓激肽,产生降压效应。机制如下:抑制循环中肾素-血管紧张素系统抑制组织中血管紧张素系统减少神经末梢去甲肾上腺素的释放;减少内皮细胞形成内皮素;增加缓激肽和扩血管性前列环素的形成;使醛固酮分泌减少和(或)肾血流量增加,以减少钠潴留。
4.2 ACEI
药物种类及剂量 ACEI这组药物尽管作用机制相同,与酶结合的方式、强度、前体状态、作用时间及消除或排泄方式各异。其中卡托普利作用时间最短,需每日2-3次。其他ACEI可每日一次,各种ACEI等效剂量如下;依那普利10mg,赖诺普利10mg,西拉普利2.5mg,奎那普利15mg,雷米普利2.5mg苯那谱利7.5mg,普利4mg,螺普利6mg,福辛普利15mg均相当于卡托变利50mg
4.3
临床应用 ACEI在临床试验中作为单药治疗,其降低血压的效应相当于利尿剂或β受体阻滞剂。单药治疗大约60%-70%高血压病人都有效。大多1小时内出现降压效应,但可能需要几周才能达到降压效应,限盐或加用利尿剂可增加ACEI的效应。ACEI也可与钙拮抗剂及a1受体阻滞剂联用增加效应,但与β受体阻滞剂联合增加降压作用较少。
  ACEI可用于轻、中度及严重的高血压病人,对于治疗严重或急进性高血压,ACEI与钙
拮抗剂联用特别有效。
  ACEI对老年性高血压也有效,无体位性低血压。可能由于这类药物不损害自主神经系统,并且尽管血压下降,由于重新恢复脑血流自动调节而能保持脑血流。
4.4 ACEI
应用的临床优点 已知ACEI对中枢神经或自主神经功能没有影响、交感神经功能正常表示服用ACEI对运动、出血及麻醉反应正常,亦不影响性功能。
  与其他直接血管扩张剂不同,ACEI产生降压效应并不出现反射性心动过速。即使加用利尿剂也能保持血钾,因为ACEI能防止由利尿剂产生的继发性高醛固酮血症。
  ACEI对代谢亦无影响,钾稳定,血浆尿酸可能下降,血胆固醇及血脂无明显改变。因此对冠心病及血管性损害的危险因素的影响是中性的或者有利。有些研究ACEI可减少胰岛素抵抗并对糖代谢有益。另外,还有对下列伴随疾病的病人可以安全使用;哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾病;周围血管疾病,包括Raynaud现象;抑郁;胰岛素依赖性糖尿病。
4.5
临床应用ACEI的特殊指征 ACEI不仅能用以治疗轻中度或者严重的高血压,而且对某些情况特别有用;高血压并有左室肥厚;心肌功能不全或心力衰竭;心肌梗死后及心室重构;糖尿病并有微量蛋白尿;高血压病人伴有周围血管病或Raynaud现象,慢性阻塞性呼吸道疾病、抑郁;透析抵抗肾性高血压。
4.5.1
心室肥厚 左室肥厚为高血压病人心血管事件的一项重要的独立危险因素,因此不仅要降血压也要减少心室肥厚。在一项不同的高血压治疗方案中荟萃分析,ACEI类药物减轻左室肥厚按血压(mmHg)下降计算,较其他降压药物大2倍。此种效应也对血管性肥厚有效。
4.5.2
左室功能不全或心力衰竭 最初一项在Coopera·tive New scandinavian Enalapril Survival Study,ACEI使症状性充血性心力衰竭病人降低死亡率27。因此,ACEI为治疗高血压的基石。在左室功能不全的研究中对轻度有心症状的病人,亦明显降低心血管病病死率及死亡率。因此,ACEI对轻度充血性心衰病人也明显有益。在左室功能不全的预防研究及生存和心室扩大的研究中都证明在心肌梗死后;无症状病人而LVEF40,用伊那普利或卡托普利得益很大。这似与防止心室扩张及进行性心室重塑有关。
4.5.3
糖尿病及糖尿病肾病 ACEI能用以治疗胰岛素依赖或非依赖性高血压糖尿病人,卡托普利已证明可增加胰岛素敏感性,但其临床意义尚未确定。有几项研究(卡托普利、赖诺普利、培多普利及雷米普利)可降低高血压病人及正常血压而有糖尿病\肾病病人的微量白蛋白尿。ACEI能减缓此种病人肌清除率的下降。长期的临床试验亦显示可使糖尿病病人减缓慢性肾功能衰竭的进展。
4.5.4
肾脏病 肾脏ACEI对肾小球滤过率减少的其他类型肾脏病人亦减少蛋白尿。已有报道长期AECI治疗可增加滤过率及肾血浆流量。但是对原因不明的肾功能衰竭病人使用要特别小心,因为若双侧肾动脉狭窄可促使发生急性肾功能衰竭。
4.6 ACEI
 应用的禁忌征及各项慎用的情况 妊娠高血压绝对禁用ACEI,因可使胎儿畸形。所以育龄妇女尽量慎用。对严重血容量下降或低盐及血浆肾素水平很高的病人(利尿过度),首次服用ACEI时常发生血压下降。此种病人应提前1-2天停用利尿剂。
  同样,心搏出量固定的病人如在严重主动脉瓣或二尖瓣狭窄时也可发生血压显著下降,因为由ACEI产生的周围阻力下降不能被心搏出量增加所代偿。
  慎用ACEI的情况如下:重度血容量减少;重度主动脉、二尖辨狭窄;限制性心包炎;重度充血性心衰(NYm4);肾性高血压尤其是双侧肾血管病变或孤立肾伴肾动脉狭窄;原因未明的肾功不全;有血管杂音的老年吸烟者;服用非团体抗炎药的肾功不全者。
药物相互作用;老年病人常有肾功能损害并可因伴随关节炎而应用非体抗炎药,若与ACEI联用可发生高钾血症,ACEI与非抗炎药联用常加剧肾功能衰竭。ACEI一般不与保钾利尿药合用以免发生高钾血症的危险。
4.7
 ACEI的副作用发生率较低,在大规模临床试验中,不良反应发生串低于10,较其他药物低。
  干咳最常见,发生率1%一30,常在用药早期(几天至几周),也可能有蓄积作用。最严重而罕见的副作用为血管神经性水肿。这两种副作用各种ACEI都可发生,认为与缓激肽及P物质聚积有关;
5
血管紧张素II受体拮抗剂
5.1
分类及作用特点血管紧张素II(ATII)
在高血压、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病肾病等的发生、发展中起主要作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)部分阻断ATII的形成,对上述的心;肾疾病产生了显著的治疗效应,但一部分人由于干咳等副作用难以耐受;从而研制出阻断ATII效应的血管紧张素II受体拮抗剂(ATRA)ATII的主要生理学作用是通过ATII受体的亚型ATII1型简称AT1而起作用的。由ATII受体亚型ATII 2型简称AT2则作用与AT1相反。调节组织生长、促进分化,可能还有血管扩张作用。
  现有的ATII受体拮抗剂都是AT1受体亚型拮抗剂(ATRA1)可分为三类:二苯四咪唑类:以LOSArtan(商品名科素亚)为代表,还有CandesartanIrbesaran等;非二苯四眯唑类:以Eprosartan为代表,还有BIAR-2771非杂环类:以Valsartan(商品名缬沙坦)
5.2
对高血压病的疗效 氯沙坦50mg-100mgd缬沙坦80mg-160mgd对轻中度高血压的降压幅度等同于β受体阻滞剂、氯噻嗪、钙拮抗剂(控释硝苯地平及长效氨氯地)ACEI(如依那普利)氮沙坦与缬沙坦降压效果比较也相似。
对心力衰竭、保护肾功能、延缓肾病进展,逆转左室肥厚,抗血管重塑都有报道与ACEI相似或是更强,而无明显ACEI副作用。
5.3 ATlRA
的副作用 有轻微头痛、头晕4,干咳与安慰剂相仿3,ACEI显著减少。头痛及水肿比钙拮抗剂少,偶有高血钾
5.4
适应证
5.4.1
轻、中度高血压病,ACEI副作用而能耐受者。
5.4.2
高血压合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭。
高血压合并肾脏病变,尿蛋白24小时大于1g
高血压合并糖尿病或糖耐量降低及有胰岛素抵抗者。
高血压合并动脉粥样硬化,血脂异常。
高血压合并支气管肺疾患。
5.5
禁忌证 妊娠合并高血压,有致及胎儿受损的危险。高血压合并高钾血症或严重肾功能衰竭,血肌大于265.2umol/L,肾小球滤过率进行性下降。
6 al
受体阻滞剂
  al受体阻滞剂能安全有效降低血压,其主要副作用为体位性低血压,对老年病人是个特殊问题,所以必须评定站立时的血压。这些药物对有血脂异常或糖耐量异常的病人有其优点。对高血压病人心血管的影响尚无证据。
6.1
药理学,性质各种a1受体阻断剂的降压作用按其药代动力学稍有所不同,现有药物,哌唑嗪(Prazosin),特拉唑嗪(Terazosin)及近年来问世的Doxazosin,Trimazosin,后者较哌唑嗪脂溶性差,al受体亲和力只有哌唑嗪1/2或更少,血压下降缓和,作用时间长,直立性低血压较少。通常24小时持续降压,Prazosin12小时一次,TerazosinDoxazosin只需每日一次。
6.2
作用机制:a1受体阻滞剂选择性阻滞血管平滑肌突触后膜a1受体,舒张小动脉及静脉,降低外周阻力,心输出量略升或不变。长期应用改善脂代谢降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c),升高hdc-c,对糖代谢无影响。还能减轻前列腺增生病人的排尿困难。
  Prazosina1受体的亲和力大于对a2受体的1000倍。而DoxazosinTrazosin则较弱。有证据表明,节后受体对肾上腺素能神经兴奋的敏感性改变是高血压状态下交感肾上腺活性增加的总的原因。al受体阻滞剂抑制节后受体对儿茶酚胺的反应,可通过高血压发病的基本机制而降低血压,这种药物对于在小动脉结构性改变前血管平滑肌张力增加而增加血管阻力的患者尤其有用。
6.3
降压效应按照评定终点的替代指标(surrogate),这类药物降压有效,但对于al受体阻滞剂与已被证实的降低死亡率的其他药物相比尚有疑问。因此,单药治疗有效性主要用于轻、中度高血压。
6.3.1
哌唑嗪Prazosin) 一般认为其降压效应与双氢克尿心得安或硝苯吡啶等相同。口服易吸收,生物利用度44%一70,1-3小时后血药浓度达峰值。充血性心衰、肾衰患者药物半衰期延长。可单用于轻、中度高血压或肾性高血压。对妊娠、肾功能不良、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适宜。通常0.5-lmg/次、2-3/d(
0.5mg,睡前服)连用两周,渐增加剂量至2-20mgd。分服。对重度高血压可与利尿剂、p受体阻滞剂合用,但要注意调整剂量。不良反应有首剂低血压、眩晕、晕厥及心悸及少见的如头痛、嗜睡、鼻塞、乏力等,常在连续用药过程中自行减少。
6.3.2
特拉唑嗪(Terazosin,Hytrin) 化学结构与哌唑嗪相似,对血管平滑肌突触后。al受体有选择性阻断作用。但作用强度比哌唑嗪稍弱,其特点是消除tl/2较长,12小时,因此可一日给药1次。口服吸收完全,生物利用度约为90,因此易于控制用药剂量,给药后1-2小时血药浓度达峰值,经肝代谢,胆汁排泄。用于治疗轻中度高血压可单用或与β受体阻滞剂、利尿剂合用。口服lmg/,1次/d,按血压增加剂量,可用2-20nlgd。不良反应较少,主要为眩晕、头疼、乏力、鼻粘膜充血等。
6.3.3
多沙唑嗪Doxazosin 对血管平滑肌突触后a1受体阻断作用强度为哌嗪的l2,但作用时间较长。其扩张血管、降低外周阻力而使高血压患者的站位及卧位血压下降,不影响心率及心输出量,增加肾血流、改善脂代谢。口服易吸收,生物利用度62%一69。服药后3.6小时血药浓度达峰值。用于治疗轻中度高血压,舒张压及收缩压下降l0mmHg
左右,尤其适用于合并高脂血症、糖尿病、呼吸道疾病及外周血管病患者。口服116mg/,1次/d,维持量2-4mgd。在一项228例高血压患者与氨酰心安双盲、随机、对照试验中,24个月未见耐药现象。
6.3.4
曲马唑嗪(Trimzosin) 选样性阻断a1受体,并直接扩张血管。还可降低肾血管阻力,对心率无影响。高血压患者口服曲马唑嗪,降低立位性高血压较卧位更显著、口服50mg/,2次/d,根据血压水平调整剂量,200-350mgd,体位性低血压少见。
7
其他降压药物
如复方降压片、中药牛黄降压丸等。目前按循证医学的观点,尚缺乏随机、双盲的大规模资料来证实其效应。

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