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房颤神经机制的研究进展

作者:佚名 日期:2013年03月18日 来源:本站原创 浏览:

摘要:心脏受到心迷走神经和心交感神经的双重自主神经支配,心迷走神经和心交感神经在房颤的发生和发展过程中具有不同的作用。心迷走神经可以通过对心房电生理指标的影响增加房颤时的心房易损性进而促进房颤的发生;心交感神经同样促进房颤的发生,但对心房电生理的影响较小。国内外学者在心迷走神经和房颤发生机制方面进行了大量的研究,然而,在心交感神经对房颤的影响方面研究力度单薄。外科术后的心脏去神经治疗可以有效的预防术后房颤的发生,是最近房颤神经机制研究的重要成果。大量心脏神经纤维的检测技术的引入,必将把房颤神经机制的研究推向另一个高峰。

1  心脏神经支配概述

调节心血管功能的神经中枢位于延髓,称之为心血管中枢(cardiovascularcenter)。心血管中枢通过各种心血管反射(cardiovascular reflex)实现对心血管系统的神经调节。支配心脏的神经属于自主神经系统(autonomic nervous system)即内脏神经系统(visceral nervous system)包括心交感神经和心迷走神经。

心交感神经的节前神经元位于脊髓第15胸段,神经纤维进入交感干(sympathetic trunk)换元(颈上、中、下交感神经节和/或经胸交感神经节),节后神经元的轴突形成节后纤维与心副交感神经一起组成神经丛即心丛(cardiac plexus)支配心脏各个部分。现已证实,右侧心交感神经主要支配窦房结引起心率加快,左侧心交感神经主要支配房室交界区以及工作肌引起心肌收缩力增强。心交感神经末梢释放去甲肾上腺素norepinephrinenenoradrenalinena)通过g蛋白-ac-camp跨膜信号转导通路的激活产生正性变时(通过激活l型钙通道以及if通道实现)、正性变传导(通过激活l型钙通道实现)以及正性变力(通过激活l型钙通道以及肌浆网上ryanodine受体ca2+释放实现)的效应。心迷走神经的节前神经元位于延髓的迷走神经背核和疑核,节前纤维在迷走神经干中行走。在心神经节(ganglion)以及心房壁内神经节换元,节后纤维支配窦房结、心房肌和房室交界区。心室的心迷走神经节后纤维分布较心房少。现已证实,右侧迷走神经主要影响窦房结功能,左侧迷走神经主要支配房室交界区。心迷走神经节后纤维释放乙酰胆碱(acetylcholineach)通过g蛋白-ac-camp跨膜信号转导通路的抑制实现副性变时、副性变传导以及副性变力的效应。

心交感神和心迷走神经平时都有一定程度的冲动发放,分别成为心交感张力(cardiac sympathetic tone)和心迷走张力(cardiac vagal tone),可以用迷走神经阻滞和交感神经阻滞的方法来测量。两者相互影响、相互抑制,在心脏的神经调节中共同发挥作用。

应该注意的是,传统心脏心脏神经支配的分类将心交感神经和心迷走神经,并没有将副交感神经包括在分类当中。对于心脏的神经支配而言,应该明确迷走神经和副交感神经的概念。迷走神经为第10对脑神经,是脑神经中最长,分布最广的一对。为混合型神经,包括内脏运动(副交感)纤维、躯体运动纤维、内脏感觉纤维及躯体感觉纤维。副交感神经系自主神经系统的一部分。由脑干和脊髓发出神经纤维到器官旁或器官内的副交感神经节,再由此发出纤维分布到平滑肌、心肌和腺体,调节内脏器官的活动。迷走神经中包括副交感神经的成分。对于整体自主神经系统的分类为:交感神经和副交感神经,对于心脏的自主神经分类包括:心交感神经和心迷走神经。心脏的副交感神经均来自迷走神经,心脏迷走神经中包含交感成分[1]

将心脏的神经支配分为心交感神经和心迷走神经的观点已经被国内外学者认同并进入教科书。然而,在研究房颤发生的机制的研究中,学者们应用心脏外来(extrinsic)神经和心脏固有(intrinsic)神经的分类方法对心脏的神经支配加以加以分类[2-4],更有利于科学研究,并为房颤发生的神经机制提供了新线索。ardell jl[4]等指出,心脏的外来神经包括心血管中枢的神经核团、交感干、迷走神经干以及围绕心脏的神经节;心脏的固有神经由心外膜脂肪垫内的神经节和神经纤维组成,他们形成神经网调节心脏的活动。

yuan zhang[5],将代表外来刺激的迷走神经干刺激和代表内在神经刺激的神经节刺激作用于右上肺静脉和右心耳两处,并将两处测量的心房易损性进行比较。发现,迷走神经感刺激对右心耳的心房易损窗影响(wov)较神经节刺激明显(较宽的wov),而在右上肺静脉处,则是神经节刺激可以产生较宽的wov。进而他们提出了心脏受到内在和外在两种神经支配,且两种神经在心脏的不同部位有着不同分布的结论。

yinglong hou[6]等,在左、右两侧迷走神经单边刺激的条件下对心脏的右前神经节(anterior right gpargp)、右下神经节(inferior rihgt gp,irgp)以及左上神经节(superior life gpslgp)在窦性心律、房颤时的心室率以及房颤的可诱发性方面进行了研究,并引入心房易损窗(wov)量化房颤的可诱发性。发现,右前神经节是迷走神经调节窦性心律的核心神经节,右下神经节不参窦性心律调节。右下神经节和右前神经节是迷走神经调节心室率的关键神经节,且以右下神经节为核心。另外,他们还发现右侧迷走神经的致心律失常作用较左侧明显,右侧迷走神经刺激可以心房有效不应期(effective refractory period)和增宽心房易损窗,左侧迷走神经次仅仅缩短有效不应期而不增宽易损窗。他们得出结论,神经节是心脏对外来神经输入的调节点,心脏受到外来自主神经和自身自主神经的双重调节,两种神经的相互影响远较想象中复杂。

心交感神经节后纤维释放去甲肾上腺素,心脏的去甲肾上腺素受体主要为β1受体。且去甲肾上腺素作用于β1受体后产生正性变时、变传导和变力效应。另外,β2和β3受体在心脏也有表达[78]。心迷走神经节后纤维释放乙酰胆碱,心脏的乙酰胆碱受体为毒蕈碱型受体(muscarinic receptor,m-r),且主要为m2受体。乙酰胆碱作用于m2受体后产生副性性变时、变传导及变力效应。研究表明,m2受体在心室的分布较心房少[9],心室肌对乙酰胆碱的敏感性也较心房低[1011]。由于迷走神经对心脏作用的“心房选择性”,迷走神经刺激在房颤发生发展过程中的研究是国内外研究的热点。

2  心迷走神经和房颤发生的机制

目前,心脏自主神经系统在房颤的发生和维持中具有重要作用的观念已经被国内外学者普遍接受,并且可以见到大量关于自主神经系统尤其是心迷走神经在发颤发生机制中作用的研究报道[12-15],关于迷走神经在房颤发生机制的研究仍是目前房颤病因学的研究热点。在迷走神经刺激增加房颤的可诱发性的基础上对心迷走神经导致房颤发生机制方面进行了更加深入的研究,且主要从以下几个方面入手:m受体在心脏的分布,马歇尔韧带在房颤发作神经机制中的地位,肺静脉孤立消融对迷走神经的影响,迷走神经刺激对高龄人群与低龄人群刺激的不同效应以及心脏神经节和房颤的机制等方面展开。

2.1  乙酰胆碱以及m受体分布和房颤的发生机制

大量研究表明[16-18],迷走神经刺激具有缩短心房有效不应期、缩短动作电位时程以及增加动作电位时程离散度的效应,并且可以增加房颤的可诱发性。这种观念已经被大多数学者认同。berenfeld o[19]等以及hirose m[20]等的研究也发现,在有乙酰胆碱存在的条件下,快速刺激容易诱发房颤。

euler descanlon pj[21]用对右心房刺激诱发房颤的方式研究了交感阻断条件下,胆碱能神经对房颤的可诱发阈值(atrial fibrillation threshold aft)和单向动作电位时程的影响进行了研究,发现,乙酰胆碱可以降低房颤的诱发阈值,缩短动作电位时程。并且这种作用可以被阿托品阻滞。这项研究从整体上支持了胆碱能神经在房颤发生中有重要作用的观念。

qing-yan zhao[22]等更加细致系统的研究了迷走神经刺激和m受体分布密度的不同对房颤可诱发性的影响。他们对不同强度迷走神经刺激下心房的不同部位(包括:左心耳、右心耳、左心房以及右心房)的动作电位时程进行了比较,应用蛋白印迹实验技术测量了心房不同部位m受体的分布密度,并应用膜片箝测量了心房不同部位钾离子通道介导的钾离子内流。发现:迷走神经刺激确实可以缩短动作电位时程、增加动作电位时程的离散度。高电压的刺激对以上指标的影响不如低电压刺激明显,且这种作用在人工窦房结损伤后消失。左心耳和右心耳处的m受体密度以及钾离子内流较左心房和右心房高。他们得出结论,左心耳和右心耳在迷走神经诱导的房颤中具有重要作用。研究中所涉及的实验方法以及实验理念可以被今后的科研工作所借鉴。

2.2  marshall韧带中的迷走神经纤维和房颤发生机制

marshall韧带位于左心耳的上方,左上肺静脉侧面,通过左房斜静脉汇入冠状静脉窦(cs),marshall韧带是左上腔静脉残端,正常情况下由折叠的心包构成,其中包含血管、肌纤维和神经纤维。marshall韧带中的主要神经纤维是胆碱能神经纤维并和心脏神经节具有密切的联系。同时marshall韧带也包含一定数量的肾上腺素能神经纤维[23]joseph s[24]等的研究发现,marshall韧带中胆碱能神经纤维和肾上腺素能神经纤维的比例为12.6±3.9:1marshall韧带消融后,迷走神经刺激产生的心房有效不应期减慢效应明显减弱,在神经节中可以见到marshall韧带起源的神经纤维。国内外许多研究也将marshall韧带作为房颤发作和维持机制的研究靶点[25-27]

xingpeng liu[28]等对marshall韧带消融前后房颤的可诱发性以及心房电生理指标进行了研究,发现marshall韧带消融后,与marshall韧带相连的心房部位有效不应期明显延长(易损性降低)并且房颤的可诱发性明显降低。他们通过对房颤发作中marshall韧带区域和肺静脉处的心房碎裂电位的比较发现,marshall韧带区域的碎裂电位较肺静脉处出现的频繁,他们提出了marshall韧带在房颤的维持中具有重要作用的观念。

marshall韧带作为突破口,研究房颤发生的神经机制是房颤病因学研究的热点,也是今后对房颤病因学研究的重要方向。

2.3  肺静脉起源房颤的神经机制

许多科学研究证实,肺静脉的触发活动(focal activity)是发颤发生的电生理机制[29,30]。研究迷走神经刺激对肺静脉起源房颤的影响成为房颤病因学研究的新方向。

peng liu[31]等研究了迷走神经刺激对肺静脉电生理指标的影响。发现,迷走神经刺激可以显著的缩短肺静脉各个部位的有效不应期、降低房颤的诱发阈值,并且在肺静脉的远端部分(靠近心房)处最为明显。他们得出结论:迷走神经刺激可以改变肺静脉的电生理特征,是肺静脉起源房颤的潜在机制。

肺静脉孤立消融,可以通过对异位激动的阻断有效的减少房颤发生和复发[32-34]。因此,理论上讲肺静脉孤立消融不应对心脏的自主神经支配产生影响。liu yuan[35]等,对肺静脉孤立消融术后迷走神经刺激对心房电生理指标以及房颤可诱发性的影响进行了研究。他们发现,肺静脉孤立消融后迷走神经神经刺激对心房电生理指标的影响较消融前明显减低,即不能缩短有效不应期、不能增宽心房易损窗。他们对此的解释是:肺静脉孤立消融术可能对脂肪垫神经节有损伤作用,进而阻断了迷走神经对心房肌电生理指标和房颤可诱发性的影响。对这一有趣的研究结果,可以进行更多更深入的研究,补充心迷走神经和房颤发生机制的研究中的不足。

2.4  年龄影响迷走神经对心房的影响

年龄小于70岁的人群房颤患病率为2-4%,年龄大于80岁的人群患病率则上升为9-15[36]。高龄,是房颤的危险因子已经被国内外学者所公认。然而,大量研究表明,高龄人群和低龄人群房颤的发生机制存在差异,且这种机制方面的差异目前还不得而知[37][38]。从心脏的神经支配方面寻找不同年龄房颤发生机制的不同,是目前科研的重要线索。

yu hui yang[39]等,用36-48月龄的兔(衰老组)代表高龄,研究了m样受体在不同年龄心脏中的分布以及副交感神经对房颤易损性的影响,他们发现,m样受体在心脏不同位置的分布不同,以左房游离壁最高。衰老组较成熟组的m受体表达有着明显的增高,衰老组的房颤的可诱发性也较其他组高。由此,他们得出结论,与年龄密切相关的m样受体的分布改变,可能是高龄组房颤高发的原因。

直立倾斜试验(head-up tilt testinghut)是通过调整倾斜的角度使受试者被动倾斜,从而用以激发和诊断血管迷走性晕厥(vvs)的一种方法。由平卧位变成倾斜位时,身体下部静脉的血流淤积程度较健康人更为显著,回心血量突然过度减少,反射性引起交感神经活性减低,迷走神经兴奋亢进,导致心率减慢和外周血管扩张,心排出量减少,血压下降,发生晕厥。通过此项检查可以判断相应的病征máriomartins oliveira[40]等,对高龄阵发性房颤患者和同龄的血管迷走性晕厥患者进行了直立倾斜试验并比较了实验结果。发现,高龄阵发性房颤患者同高龄血管迷走神经晕厥患者一样均可以出现被动直立倾斜实验的阳性,甚至在实验过程中可以见到阵发性房颤的诱发,他们将高龄房颤被动倾斜试验的称之为“假阳性”。由此可见,高龄房颤的发生于迷走神经亢进关系密切,以自主神经系统的失衡为切入点寻找高龄房颤和低龄房颤发生机制的不同可以成为日后科研工作的方向。

2.5  心脏神经节和房颤的发生机制

心脏神经节是内脏固有自主神经系统的重要组成部分,可以看作是外来神经信息进入心脏前得整合站,心脏神经节刺激对心房电生理指标以及房颤可诱发性的影响以及心脏神经节消融术后心脏电生理的改变是最近房颤病因学的研究热点。

jing zhou, m.d[41]右前神经节刺激前后的右心耳以及右上肺静脉处的心脏电生理指标以及两处程序性电刺激诱发房颤的难易程度进行了比较。发现,神经节刺激可以明显缩短两处有效不应期,并且随着刺激强度的增大效果越明显;神经节刺激后心房的易损窗明显增宽,房颤的可诱发性明显增强。他们得出结论:自主神经节在房颤的发生中具有重要作用。

国内外大量的研究已经证实,脂肪垫神经节消融可以有效的降低房颤的可诱发性,并且神经节消融是目前房颤射频消治疗的重要方式。然而,qing-yan zhao[42]等对神经节消融后的8周的房颤可诱发性进行了研究,应用细胞免疫技术,以心房钠尿肽(atrial natriuretic peptideanp)、络氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylaseth)以及gap43为靶点对消融部位心肌的神经重构情况进行了评估。发现,消融8周后,房颤的可诱发性升高;心房组织以及血浆的anp水平升高,胆碱能神经纤维以及肾上腺素能神经纤维分布密度降低。他们得出结论,神经节消融后存在明显的神经重构,anp水平可以显著影响心房的电生理指标,消融后存在来自神经重构的“新生成易损性”。可见,心脏内在神经系统的复杂网络体系在房颤中的作用有待深入的研究。本研究可以为我们提供重要的提示,旁路消融后是否存在神经重构?有待于进一步的研究。

3  心交感神经和房颤的发生机制

如前文所述,心迷走神经可以改变以心房有效不应期为代表的电生理指标,进而增加房颤的可诱发性。与心迷走神经相比较,心交感神经也可以增加房颤的可诱发性[43],但是在对心房的电生理指标影响方面国内外的研究存在争议[44-46],心交感神经增加房颤可诱发性主要是通过增加心房[47]、肺静脉[48]marshall韧带[48]等部位的异位电活动实现,交感活性增强时的房颤多通过触发活动所诱发[49]

学者们对心房电生理重构的定义为:快速心房节律下心房正常电生理功能的改变进而促进房颤的发生[50]。心房电生理重构的电生理标志包括:有效不应期的缩短[51-53]、有效不应期离散以及传导速度减慢[54,55]。而目前关于心迷走神经和房颤发生机制的研究争议恰恰就在心交感神经对心房电生理重构是否存在影响方面,目前还没有统一的定论。有学者[56-58]根据房颤的迷走神经和交感神经敏感性不同将房颤分为“迷走神经房颤”和“交感神经房颤”。前者主要发生在夜晚、睡眠以及饮食过程中,对迷走神经刺激敏感;后者主要在白天、运动时发生,对交感神经刺激敏感。将房颤分为“迷走神经房颤”和“交感神经房颤”可以更好的指导房颤神经机制的研究。

rahul n. doshi[59]等用异丙肾上腺素(isoproterenol)作为交感神经刺激,对长期心房快速刺激所诱发的慢性房颤和交感神经的关系进行了研究。发现:长期心房快速刺激下应用异丙肾上腺素可以诱发房颤,在无快速刺激时,不能诱发房颤;异丙肾上腺素可以诱发marshall韧带为起源的自主电活动,marshall韧带消融后这种作用消失。细胞免疫学显示,marshall韧带包含络氨酸羟化酶(+)的神经纤维,即肾上腺素能神经纤维。他们得出结论,肾上腺素通过对异位激动的诱发而诱发房颤,说明交感神经支配marshall韧带在此过程中具有重要地位。

j. vijay jayachandran[60]等应用pet成像技术(羟基麻黄碱为显像剂)对长期心房快速刺激下的心房电生理重构进行了研究。发现,长期的心房快速刺激可以使得心房的肾上腺素能神经纤维分布密度增加,离体心房组织的去甲肾上腺素浓度增加,并且右房的心房细胞周长(cycle length)较左房长,右房的肾上腺素能神经纤维分部密度较左房高。他们得出结论,快速心房刺激可以产生心交感神经的重构,即交感神经神经分布密度增高,并且交感神经纤维对心房电生理指标也有一定的影响(与国内外研究不同)。

可见,国内外对于交感神经和房颤机制的研究存在很大争议,在以心交感神经为切入点研究房颤的病因学,必将成为今后科研工作的新方向。

心肌梗死后存在着一定的房颤发生率[61],心梗后的房颤和心交感神之间有着密切关系。yasushi miyauchi, md[62]等对人工心梗犬的心脏电生理指标和心房交感神经分布进行了研究。发现,心梗8周后快速心房刺激作用于心房的房颤可诱发性明显增高;单向动作电位时程(mapd)多元化明显;细胞免疫学分析提示肾上腺素能神经纤维的分布密度明显增高。他们的研究证实:陈旧性心梗后,心房有着以心交感神经纤维分布密度增高为特征的生理重构,这可能是心梗后房颤发生的内在机制。

由于心交感神经在心梗后房颤发作中起着一定的作用,心梗的治疗应该将房颤的预防考虑在内,以减少住院时间改善患者预后。novoa rhammonds t[63]在冠脉搭桥术后房颤的预防方面进行了临床随机对照试验。他们以术后临床催眠的方式抑制交感兴奋,对术后催眠组和无术后催眠(对照组)的房颤发生率进行比较。发现,术后催眠可以明显减少房颤的发生,减少其他心血管不良事件的出现。他们指出,减少因为术后焦虑而产生的心交感神经兴奋,可以为预防术后房颤提供新思路。

总之,对于心迷走神经对房颤发生影响的研究来说,国内外对心交感神经和房颤发生机制的研究力度略显单薄,根据文献检索,在很多显而易见的研究切入点上均为空白。例如:室上速伴房颤的神经机制以及旁路消融后房颤发生的神经机制(有快速心房刺激)、年龄对交感神经纤维在心房分布的影响等。心交感神经对房颤发生机制的影响,必将成为今后房颤病因学研究的重要方向。

4  腹侧去神经对冠脉搭桥手术后房颤发生率的影响

搭桥术后房颤的发生率为19-27%,并且是术后死亡的主要原因[64]。术后房颤主要发生在术后的第二天和第三天[65,66]。不仅如此,预防术后房颤还可以减少术后住院的时间和医疗费用[67]。研究表明,心脏自主神经系统分布的改变是术后发生房颤的原因之一[68,69]。年龄被认为是术后房颤的重要危险因素[70]。可以见到大量关于心脏去神经预防冠脉搭桥术后房颤的文献报道[71-75],但是存在一定的争议。

melo j[71]等,针对冠脉搭桥术前进行心脏腹侧去神经对搭桥术后房颤进行了临床随机对照研究。病例组和对照组分别为207219例。发现冠脉搭桥术前进行心脏腹侧去神经,仅仅比对照组多用时5±2分钟,并且没有明显并发症。与对照组相比,心脏腹侧去神经后可以使搭桥术后房颤显著降低,并且房颤发作的持续时间也明显减少。低龄组进行心脏腹侧去神经对房颤的预防效应较高龄组高。他们得出结论,心脏腹侧去神经是一项安全有效的预防搭桥术后房颤发生的措施。

omran as[74]等的研究则得出了不同的结论。他们入选了220例冠脉搭桥术的病人,按照是否进行心房腹侧去神经分为病例组和对照组,并对年龄、性别、体重指数、糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病、高血压等房颤的危险因素进行了多元回归分析。结果发现,与对照相比,心脏腹侧去神经组不但没有降低术后房颤的发生率,术后房颤反而有升高趋势。多元回归分析显示,年龄和心脏腹侧去神经是搭桥术后房颤的危险因素。他们得出结论,搭桥术中进行心脏腹侧去神经不应成为预防术后房颤的措施,心脏腹侧去神经是术后房颤的危险因素。另外,joão roberto breda[72]等的研究也得出了类似的结论。

不同研究得出不同结论的原因可能有:1、心脏自主神经的支配网络的复杂性,2、迷走神经敏感房颤和交感神经敏感房颤对心脏腹侧去神经的反应不同,腹侧去神经主要针对的是心迷走神经[75]3、入选人群的生活环境不同。因此,可以针对这一类研究进行荟萃分析,从而得出更有说服力的结论。由于很多关于此方面的研究无法检索到全文,还有更多的文献检索工作要做。

5  心脏自主神经纤维的检测手段

随着科技的进步,检测心脏神经分布的实验技术越来越多。如前文所述,膜片箝技术通过对细胞膜钾离子内流的检测反应心脏对ach作用的敏感性[22];蛋白印迹技术可用来测量膜蛋白的分布,进而检测心肌细胞膜表面神经递质受体的分布密度[22];膜外神经纤维染色技术,通过胆碱酯酶抗体检测胆碱能神经纤维的分布[24] ;以羟基麻黄碱为显像剂应用pet成像技术可以检测心脏肾上腺素能神经纤维的分布[59]等。

131i-mibg(间碘苄胍)显像技术,是被广泛应用的评价心交感神经活动的显象技术[76]yasushi akutsu[77]等,将 131i-mibg显像技术作为对心脏交感神经活性的评估手段对其在房颤发生和发展中的预测作用进行了评估。他们认为,131i-mibg显像技术是预测房颤发展的有效手段。

 

结论:心脏受到心迷走神经和心交感神经的双重自主神经支配,心迷走神经和心交感神经在房颤的发生和发展过程中具有不同的作用。心迷走神经可以通过对心房电生理指标的影响增加房颤时的心房易损性进而促进房颤的发生;心交感神经同样促进房颤的发生,但对心房电生理的影响较小。国内外对心交感神经在房颤发生机制中作用的研究较少。在心脏的神经支配以及心脏的自主神经系统方面寻找房颤的病因,是近年来房颤病因学研究的热点。

 

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